课堂笔记 | 仿制药研发的管理是科学与技术的融合

仿制药是降低医疗负担的重要策略，也是我国医疗保障制度的重要基础。目前全球都在鼓励仿制药的研发、上市和使用，具有广阔的市场前景。而当前，中国药企面临着仿制药质量提升、仿制药一致性评价以及全球化市场竞争环境的巨大挑战。

正如学院“药物研发的科学管理专业能力培养项目”首期学员在学习了模块八“仿制药研发的科学管理”课程之后所说：”仿制药研发并非想象中那么简单，对于立项、工艺、质量控制、项目管理都有着更高的要求。而且，仿制药同样意义重大，有巨大的利益空间。虽然我国仿制药已做多年，但与国际先进水平仍有差距，同时国家政策和业内研发都在探索中前进，相信很快会迎来爆发期。”

今天为大家分享来自首期班上海复星星泰医药牛国琴同学的学习体会。

作者简介

撰稿：牛国琴同学

上海复星星泰医药科技有限公司制剂技术平台

副总经理/制剂技术总监

从研发管理课程10个月前的开课之初就开始期待仿制药研发管理这个模块，如今四天的学习结束，收获满满，在此与同仁们分享一二，窥一斑见全豹。亦弘课堂，物超所值！

课程主席邵颖博士高屋建瓴地为我们分析了仿制药研发科学管理的要素，从宏观的战略、规划和目标管理，到微观的实施管理。一个公司或大或小，都要有自己的战略目标和定位，不因一时的困难而轻易变更，比如恒瑞、华海、人福，他们的成功，各有特色，但都离不开精准的战略、规划和目标，再加上扎实地实施与管理，坚持直到胜利。

仿制药研发的管理，其基础是仿制药的研发，是科学也是技术，内容涉及从仿制药的立项选题、研发生产、生物等效、获批到上市。从市场上来再回到市场上去，实现原研药可替代的同时，达到社会的可支付性，让老百姓用得起药用得上好药。

同时仿制药的研发是一项系统工程，从法规要求、选题立项、处方工艺研发、中试放大、生物等效（BE）、注册报批到市场销售，各板块可以内部承担也可以委托合作。本人专业背景是制剂研发，下面就从制剂研发人的视角，分享一些本次课堂收获：

仿制药的关键质量概况（QTPP）

仿制药的活性成分、剂型、规格和给药途径等必须与原研药/参比制剂（RLD）一致，而片形、尺寸、刻字、辅料、释放机理、杂质谱、包装、效期、说明书等可以不一致。仿制药需达到与原研药药学等效、生物学等效和工艺稳定的要求。

仿制药研发遵循质量源于设计（QbD）

处方的设计、关键工艺及参数的考察，均要围绕产品的关键质量属性（CQAs）来进行，通过评估影响CQAs的风险，对风险高的因素进行研究，进而确定用量或操作范围，制定控制策略，达到QbD的目的。

参比制剂是仿制药的标杆

处方前研究中原料药的理化性质、固态性质、粉体性质，可能会影响药物的溶解性、稳定性、流动性、可压性及体内溶出和吸收，尤其是对难溶性的、原料药占比高的产品。原料药性质有时是决定性影响因素，因此对原料药要进行充分表征，尽可能与原研接近。参比制剂是仿制药的标杆，知己知彼方能百战不殆。因此，反向工程做得越详细，仿制药的等效性就越容易达成。

以生物等效为目的的处方工艺开发

目前用来预测体内生物等效最好的手段是体外溶出。因此，筛选有区分力的溶出条件，能区分原料药粒径、崩解剂、粘合剂和硬度在一定范围内变化时的溶出变化，从而使药学上尽可能与参比制剂一致，提高生物等效概率。但要注意，在国内可能有第三方复核，因此，溶出曲线也不宜区分力过强，给自己设置“障碍”。

影响生物等效的因素：原料药晶型粒径；崩解剂和粘合剂用量；影响药物吸收或排泄的如甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、表面活性剂等；工艺路线及工艺参数如制粒参数、压片硬度、总混时间等；胶囊壳组成和来源等。在处方工艺开发中注意这些关键点，防止走弯路。目前国内仿制药申报药用辅料，需要有药证，没有的需要关联审评；而美国ANDA申报，辅料只要能满足USP要求即可，只有新型辅料才要求有DMF（如安必生公司用多种国产辅料，获批成功）。不过个人想法，对于国际化新起步的药企，还是选用知名企业的辅料，既符合USP又有DMF的，应该更优。

分析方法开发和验证

分析贯穿整个研发过程，工作量大，合规要求高。因此，项目立项时，要充分评估产品检测的难度和工作量，平衡分析所需的资源，包括人和物，确保质量体系规范、项目高效且可持续地推进。

中试放大

GMP生产场地的确定及时间保证、放大设备的匹配性、中试放大工艺参数的确认等，研发产品进入生产体系，原辅料采购、放行，分析方法确认和验证等等，是一个多部门协作且又耗时的一个环节，可以请生产工艺人员提早介入研发阶段，加快中试技术交接。注册批的3批不强求连续生产，但工艺参数等不应该有太大的差异。

生物等效性（BE）研究

对于高溶解度的BCS I类和III类，如果30Min溶出达85%或以上，体内生物等效的概率在80%左右。对于溶解度低但渗透性好的BCS II类，体外溶出与体内吸收有一定的相关性，因此，有区分力溶出条件下与参比制剂的溶出曲线要尽可能相似，关注溶出平台是否一致。如果不一致，则要从API性质、处方及工艺上找原因。BE方案设计、受试者管理、血样采集储存运输、生物样品分析方法建立及检测、统计分析等，都会影响到生物等效的结果，因此，选择靠谱的CRO至关重要。其中BE方案设计，取样时间点的选择、取样点涵盖时间可能涉及到是否会错过Cmax、AUC的计算等，必要时建议做个预BE。预BE一般可以为正式BE提供取样点设计、产品变异情况、志愿者例数确定等，提示受试品生物等效的可能性。不过，对于高变异的产品，较少例数的预BE结果，不建议用来判定样品能否生物等效，因为极有可能误判，正如党文兵博士在爱美津公司仿制药研发经验分享中所讲。

FDA的现场检查

美国FDA在 2011年提出工艺验证不再是简单的三批验证，而是在药品研发和生产全过程中搜集数据，对产品和工艺的认识理解贯穿整个药品生命过程。工艺验证的目的不再是仅仅满足批准的质量标准，而是保证药品的疗效。因此，批准前现场检查（PAI）会查生产厂，研发也可能会查；FDA的检查通知现在一般都是临时通知，也有当天就检查的“飞检”。因此，建好质量体系，按规范做好每一步，才是以不变应万变的上策。

市场及盈利模式

从市场价值角度选题及制定申报策略构建差异化，可以是高技术壁垒的剂型如脂质体、吸入制剂、缓控释制剂，可以是老药新用的改良剂型，可以是自有原料药有价格优势的产品，可以做NCE-1的首仿，也可以做新剂型的首仿等等，所需的人员技术能力要求和效率要求也不尽相同。盈利模式可以选择自建营销团队、合作开发、委托代理、转让ANDA等方式。总之一句话：适合的就是最好的，产品市场占有率是目标。

结语

感谢亦弘给医药人员提供了职业加油站！

感谢师资团队的精彩授课！

他们都是国内翘楚药企的领导者，也是行业的领跑者。

我谨代表本期学员感谢各位老师的精心备课、耐心讲授和精彩点评！

更多精彩，敬请关注“药物研发的科学管理专业能力培养项目”

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